Debiutował w 1986 w czasopiśmie „Fantastyka” opowiadaniem Wiedźmin, które zostało entuzjastycznie przyjęte w kręgach miłośników literatury fantastycznej. Zachęcony tym sukcesem opublikował kolejne opowiadania zebrane następnie w tomie Wiedźmin (1990). Zbiory Miecz przeznaczenia (1992) i Ostatnie życzenie (1993) ugruntowały pozycję Sapkowskiego jako lidera tworzącego polską odmianę literatury fantasy.
Znakiem rozpoznawczym wczesnych utworów tego pisarza jest motyw polemiki ze znanymi baśniami i podaniami ludowymi oraz niepokorny stosunek do zastanej tradycji gatunkowej (próba modyfikacji paradygmatu fantasy). Wspólnym bohaterem kilkunastu opowiadań jest wiedźmin (zawodowy pogromca potworów) Geralt z Rivii. Wraz z kolejnymi publikacjami stopniowo odsłania się historia walecznego wiedźmina oraz wypełnia się fantastyczna rzeczywistość, w której funkcjonuje dzielny i na ogół szlachetny bohater. Jednocześnie postaci drugiego planu autonomizują się i przesuwają w stronę personalnego centrum (między innymi uprzywilejowanie postaci królewny Ciri). Proces ten poświadcza pięciotomowy cykl powieściowy: Krew elfów (1994), Czas pogardy (1995), Chrzest ognia (1996), Wieża Jaskółki (1997), Pani Jeziora (1999).
Autor z upodobaniem krzyżuje języki i konwencje literackie – czerpie z zasobów tradycyjnej fantastyki (jego utwory zaludniają hobbity, elfy, driady, krasnoludy), nawiązuje do poetyki czarnego kryminału, wątki celtyckie i arturiańskie uzupełnia demonologią słowiańską; mity i legendy z różnych miejsc i czasów zazębiają się w prozie Sapkowskiego z nowoczesną świadomością polityczną i elementami dyskursu naukowego.
Na podstawie jego literatury powstały między innymi film pełnometrażowy i serial telewizyjny Wiedźmin, gra fabularna Wiedźmin: Gra Wyobraźni oraz gra karciana. W oparciu o cykl wiedźmiński powstała seria komputerowych gier RPG wydana przez warszawskie studio CD Projekt RED, w skład której wchodzą: Wiedźmin (premiera 26 października 2007), której Andrzej Sapkowski był konsultantem, Wiedźmin 2: Zabójcy królów (17 maja 2011) i Wiedźmin 3: Dziki Gon (19 maja 2015). W maju 2017 serwis Netflix zapowiedział nakręcenie serialu opartego na prozie Sapkowskiego i osadzonego w świecie Wiedźmina, nawiązując współpracę z autorem jako konsultantem kreatywnym. Premiera trzeciego sezonu odbyła się czerwcu 2023 roku. Zdjęcia do czwartego sezonu zakończyły się w październiku 2024. 15 września 2017 w Teatrze Muzycznym im. Danuty Baduszkowej w Gdyni odbyła się prapremiera musicalu Wiedźmin na podstawie opowiadań Sapkowskiego.
Andrzej Sapkowski jest także najważniejszym w Polsce popularyzatorem fantasy i ekspertem w tej dziedzinie. Ogłosił między innymi erudycyjny esej o rycerzach Okrągłego Stołu (Świat króla Artura) oraz Rękopis znaleziony w Smoczej Jaskini. Kompendium wiedzy o literaturze fantasy (2001). Ta ostania publikacja przybrała kształt leksykonu i jest przeglądem głównych postaci, motywów oraz pojęć należących do gatunku.
Sapkowski jest laureatem wielu polskich i zagranicznych nagród literackich. Został sześciokrotnie uhonorowany Nagrodą im. Janusza A. Zajdla, również sześć razy otrzymał Nagrodę Sfinks. Zdobył też Paszport „Polityki”, trzykrotnie Śląkfę i Nagrodę Miasta Łodzi. Jest laureatem srebrnego medalu „Zasłużony Kulturze Gloria Artis” i laureatem Dorocznej Nagrody Ministra Kultury i Dziedzictwa Narodowego w kategorii Literatura.
Zdobył też Nagrodę im. Dawida Ben Guriona przyznawaną przez Izraelski Klub Miłośników Fantastyki („za fundamentalny wkład do fantastyki”), Nagrodę Ignotus przyznawaną przez hiszpańską Asociación Española de Fantasía Ciencia Ficción y Terror, Nagrodę czeskiej Akademie Science Fiction, Fantasy a Hororu w kategorii „najlepsza przełożona książka nieanglosaska”, David Gemmell Awards for Fantasy za Blood of Elves – angielskie wydanie pierwszego tomu sagi o wiedźminie, Międzynarodową nagrodę Eurocon Award przyznawaną przez Europejskie Stowarzyszenie Science Fiction, dwukrotnie Nagrodę Tähtifantasia przyznawaną przez Helsińskie Stowarzyszenie Miłośników Literatury Science Fiction, Nominację do Science Fiction & Fantasy Translation Awards oraz World Fantasy Award.