Urodził się w Szetejniach na Litwie, szkolną i uniwersytecką młodość spędził w Wilnie, tam również debiutował jako poeta na łamach uniwersyteckiego pisma „Alma Mater Vilnensis”. Kraj lat dziecinnych wywarł znaczący wpływ na jego twórczość, najpełniej powrócił choćby w Dolinie Issy (1955). Był członkiem grupy poetów Żagary i współtwórcą pisma o tej samej nazwie. Po ataku ZSRR na Polskę uciekł z Litwy, okupację niemiecką przetrwał w Warszawie, a w 1945 roku zamieszkał w Krakowie. Po wojnie pracował w służbie dyplomatycznej PRL – w USA, potem we Francji do roku 1951, kiedy to zwrócił się w Paryżu o azyl polityczny. W roku 1960 wyjechał do Kalifornii, gdzie przez dwadzieścia lat jako profesor języków i literatur słowiańskich wykładał na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley. Zasiadał też w licznych gremiach nagród i instytucji kultury oraz gościł z wykładami i na spotkaniach autorskich na uczelniach amerykańskich i europejskich. Do 1989 roku publikował głównie w emigracyjnym wydawnictwie paryskiej „Kultury” i w Polsce poza cenzurą. Od roku 1989 mieszkał w Berkeley i w Krakowie.
W opinii międzynarodowej krytyki jak i współczesnych mu poetów (choćby Josifa Brodskiego), twórczość poetycka Miłosza to jedno z najbardziej znaczących zjawisk literackiej współczesności. Obok gęsto zmetaforyzowanych wierszy wizyjno-symbolicznych, w których to, co idylliczne, sąsiaduje z tym, co apokaliptyczne, pojawiają się tu zapisane niemal nagą prozą filozoficzne czy religijne epifanie. W jego poezji obok wierszy-piosenek znajdują się traktaty teologiczne – jak napisany w okupowanej przez Niemców Warszawie w konwencji „dziecięcych rymów” cykl Świat. Poema naiwne czy cykl Sześć wykładów wierszem z tomu Kroniki. Miłosz przekracza formy gatunkowe, obcuje jako poeta i jako tłumacz z całą tradycją poezji – od współczesnych sobie poetów amerykańskich po Biblię (której fragmenty przekłada na nowo na polski).
Jako powieściopisarz zdobył rozgłos dziełem Zdobycie władzy (1953) o instalowaniu władzy komunistycznej w Polsce, ale utworem szczególnie cenionym i przez niego samego, i przez jego czytelników jest quasi-autobiograficzna Dolina Issy, obfitująca w filozoficzne podteksty opowieść o dorastaniu i utraconej niewinności. Osobiste wątki powróciły silnie w twórczości eseistycznej, zarówno w Zniewolonym umyśle (1953), książce należącej do klasyki literatury traktującej o fenomenie totalitaryzmu, jak i w Rodzinnej Europie (1959), ciągle jednej z najlepszych książek o przygodach „środkowoeuropejskiej” mentalności, czy w stanowiącej rodzaj intelektualnej i literackiej autobiografii Ziemi Ulro (1977). Te i następne książki, jak choćby Świadectwo poezji (1987) czy Życie na wyspach (1997) wprowadzają czytelnika w samo sedno spraw, które dotyczą dziś życia i literatury.
Laureat wielu naród, w tym najważniejszej: literackiej nagrody Nobla w roku 1980. Otrzymał też między innymi włoską nagrodę literacką Grinzane Cavour (1992), Nagrodę Literacką „Nike” za tom Piesek przydrożny (1998) czy Nagrodę Obojga Narodów przyznaną przez prezydium Zgromadzenia Poselskiego Sejmu RP i Sejmu Republiki Litewskiej (2002). Doktor honoris causa wielu uniwersytetów w USA i w Polsce, między innymi Uniwersytetu Jagiellońskiego i Harvard University, a także w innych krajach, w tym w Rzymie oraz w Bolonii. Był honorowym obywatelem Litwy i miasta Krakowa. W 1989 roku wraz z bratem Andrzejem otrzymał medal „Sprawiedliwy wśród Narodów Świata” za udzielanie pomocy Żydom w czasie drugiej wojny światowej, przyznany przez Instytut Jad wa-Szem w Jerozolimie. W 1991 roku ustanowił prywatną Nagrodę Czesława Miłosza dla pisarzy. Odznaczony National Medal of Arts przyznanym przez National Endowment for the Arts (USA 1989), Orderem Orła Białego (1994), Srebrnym Medalem 600-lecia Odnowienia Akademii Krakowskiej (2001) oraz Orderem Wielkiego Księcia Litewskiego Giedymina II klasy za zasługi dla Litwy (1995).
W 2003 roku rozpoczęła działalność w Oakland w stanie Kalifornia oraz w Krakowie fundacja The Miłosz Institute. Library and Archives zajmująca się gromadzeniem i porządkowaniem wiedzy na temat Czesława Miłosza. W 2007 roku Ambasada Stanów Zjednoczonych w Warszawie ustanowiła Nagrodę im. Czesława Miłosza za umacnianie porozumienia między Polską a USA, przyznawaną osobom działającym na rzecz lepszego dialogu między oboma narodami. Od 2009 roku jest organizowany w Krakowie co dwa lata Festiwal im. Cz. Miłosza, a rok 2011 został ogłoszony przez parlament polski i litewski Rokiem Czesława Miłosza.
Jego utwory zostały przetłumaczone na kilkadziesiąt języków.