Związany z Warszawą. Jest autorem zbiorów wspomnień o życiu w dawnej Warszawie oraz krótkich opowiadań ukazujących absurdy PRL. Debiutował w 1957 roku opowiadaniem Kwadratowy na łamach „Nowej Kultury”. Pseudonim: Seweryn Kwarc.
W swojej twórczości – powieść Trampolina (1964); zbiory opowiadań Silna gorączka (1963), Zapis (1965), Gonitwa (1967), Mizerykordia (1971), Układ zamknięty (1972), Śmierć żółwia (1973) – zajmował się oficjalnie przemilczanymi obszarami życia społecznego, ludźmi z tak zwanego i z peryferii wielkomiejskich. Bohaterowie wielu jego utworów to ludzie skłóceni z prawem marginesu społecznego i z peryferii wielkomiejskich. Bohaterowie wielu jego utworów to ludzie mający problemy z prawem.
Poetyka realizmu peryferyjnego pozwoliła wyrazić Nowakowskiemu podstawowe dylematy pisarstwa. Obficie przejawiający się w jego dorobku nurt autotematyczny – (Robaki (1968), Książę Nocy (1972), Chłopak z gołębiem na głowie (1979) – pokazuje, że pisarz postrzega własną pozycję jako znajdującą się między światem marginesu społecznego i centrum, a język, którym się posługuje, między barwnym, acz dosadnym, językiem półświatka i martwym językiem gazetowym czy literackim. W tomach Raport o stanie wojennym (1982–1984), Notatki z codzienności (1983), Dwa dni z Aniołem (1984), Wilki podchodzą ze wszystkich stron (1985), Grisza, ja tiebie skażu (1986) Nowakowski ukazał – portretując codzienne życie przeciętnych obywateli – proces historyczny, w wyniku którego całe społeczeństwo znalazło się na marginesie totalitarnego państwa ze względu na wyznawany i praktykowany przez siebie kodeks wartości.
Tendencyjność swojej prozy autor zaczął przełamywać dzięki rozważaniom autotematycznym, które pojawiły się w tomach Portret artysty z czasów dojrzałości (1987), Karnawał i post (1989) oraz w kluczowym dla tego problemu opowiadaniu Bożydar z tomu Grecki bożek (1993), w którym pisarz ulokował siebie samego na peryferiach społecznych, izolując się tym samym od wszelkiego zaangażowania i powierzając literaturze rolę przekazicielki prawd najbardziej drażliwych – samotności twórcy, biologicznego przemijania, bezwzględności jako reguły współżycia społecznego. Postawa ta była zapowiedzią serii utworów o nowej Polsce, takich jak: Homo Polonicus (1992), Grecki bożek (1993), Strzały w motelu Goerge (1997), ukazujących Polskę przełomu lat 80. i 90. XX wieku jako bazaru – miejsca, gdzie wszystko i wszyscy są do kupienia. Przeciwwagą dla tego obrazu przemiany więzi społecznych w relacje handlowe były nostalgiczne powroty do Warszawy tuż-powojennej i jej barwnego półświatka, zaludnianego przez oryginałów, dziwaków i „przestępców z klasą” (Powidoki, 1995).
Marek Nowakowski pisał także scenariusze do filmów: Meta (1971), Przystań (1970) i Siedem czerwonych róż, czyli Benek Kwiaciarz o sobie i o innych (1973). Na podstawie jego opowiadania powstał film Gonitwa (1971). Jest autorem wielu utworów dramatycznych między innymi: monologów telewizyjnych (Ratusz, 1973) i radiowych (Zaproszenie, 1975) oraz słuchowisk (Raz Czabak z rana…, 1974; Głos z tego świata, 1979; Skąd ten krzyk?, 1979). Wnbsp; ostatnich latach jego życia oraz pośmiertnie ukazywały się książki wspomnieniowe i autobiografie Nowakowskiego, na przykład: Nekropolis (2005), Pióro. Autobiografia literacka (2012), Dziennik podróży w przeszłość (2012), Okopy Świętej Trójcy. Rozmowy o życiu i ludziach. Z Markiem Nowakowskim rozmawia Krzysztof Świątek (2014), Tak zapamiętałem (2016), w których czytelnik odnajdzie jego refleksje o ludziach i pamięci, a także medytacje nad tożsamością i przemijalnością.
Pisarz został uhonorowany Nagrodą Fundacji im. Kościelskich (1968), Nagrodą Kulturalną Solidarności (1983), Nagrodą Wolności francuskiego PEN Clubu (1983). W 1984 roku otrzymał Nagrodę Związku Pisarzy Polskich Na Obczyźnie oraz Nagrodę Fundacji Alfreda Jurzykowskiego. W 2002 roku odebrał Nagrodę Literacką im. Władysława Reymonta oraz nominację do Nagrody Literackiej Nike za Empire. Otrzymał też Nagrodę Literacką m.st. Warszawy w kategorii „Warszawski twórca” (2010). Odznaczony Krzyżem Komandorskim Orderu Odrodzenia Polski (2006), Odznaką Honorową ZAiKS-u (2009) oraz Krzyżem Wolności i Solidarności (pośmiertnie, 2021).
Utwory Nowakowskiego (w całości i we fragmentach) są tłumaczone na wiele języków, w tym w antologiach także na bułgarski, niderlandzki, rumuński i wietnamski.