Debiutował jako prozaik w roku 1951 w radiu fragmentem powieści Wyspa ocalenia. Współpracował z tygodnikiem „Po prostu”, publikował wiersze i prozę między innymi w „Twórczości”, „Nowej Kulturze”, „Współczesności”, „Życiu Literackim”. Na początku lat 60. XX wieku pracował jako kierownik Studia Współczesnego Teatru Polskiego Radia. Usunięty z pracy z przyczyn politycznych, w roku 1971 wyjechał na stypendium Berlińskiej Akademii Literatury, gdzie pozostał na stałe (w 1973 roku uzyskał w RFN azyl polityczny). Od 1965 roku był członkiem Polskiego PEN Clubu. Na emigracji pracował w dziale kulturalnym Radia Wolna Europa, gdzie prowadził między innymi audycję literacką Na czerwonym indeksie. Publikował w londyńskich „Wiadomościach”, paryskiej „Kulturze” i innych pismach emigracyjnych. Od 1989 był członkiem Stowarzyszenia Pisarzy Polskich.
Proza Odojewskiego odwołuje się do tradycji literatury wielkich pytań egzystencjalnych. Naznaczona jest obsesją czasu, pamięci, nieuchronności klęski i katastrofy. Przestrzeń, w której poruszają się bohaterowie prozy Odojewskiego, to przestrzeń mityczna, świat wielkich namiętności, nieustannego ścierania się wartości. Jego powieści wyróżniają się wielkim kunsztem literackim. Autor chętnie sięga po techniki Faulknerowskiego monologu wewnętrznego, odkrycia formalne Joyce’a i niegdysiejszej „nowej powieści” francuskiej. Pisze gęstą, zmetaforyzowaną prozą, utrzymaną w ciemnej tonacji stylistycznej, odwołuje się do archetypicznych symboli. W Miejscach nawiedzonych (1959), monologu śmiertelnie chorego pisarza, czy w Czasie odwróconym (1965), opowieści niegdysiejszego członka ruchu oporu z czasów drugiej wojny światowej, bolesna i dramatyczna przeszłość przeciwstawiana jałowej i smutnej teraźniejszości przeżywana jest w ciągłych retrospekcjach, stąd charakterystyczne dla prozy Odojewskiego wrażenie zacierania się czasów, przenikania się teraźniejszości i niejasnego fantasmagoryjnego déjà vu.
Odojewski bywa określany pisarzem jednej fabuły: opowiadania zawarte w książkach W kwarantannie (1960) i Zmierzch świata (1962), powieść Wyspa ocalenia (1966) przynoszą wariantowe zapowiedzi jego głównego dzieła, wielkiej epickiej powieści Zasypie wszystko, zawieje... (ukończonej w roku 1967, ale wydanej dopiero na emigracji w roku 1974). Jej akcja rozgrywa się podczas wojny na polskich ziemiach wschodnich, które dziś leżą w granicach Ukrainy. Ta wielowątkowa powieść nawiązująca do sagi rodzinnej opowiada o powikłanych losach dwóch braci przyrodnich: pierwszy z nich walczy w polskiej partyzantce, drugi w ukraińskiej i w SS-Galizien. W wielkim historycznym fresku, jakim jest powieść Odojewskiego opowiadająca o niezwykle okrutnej historii bratobójczych zmagań między Polakami i Ukraińcami, o „krwawym tyglu narodów” – bo toczy się wojna i ziemię tę pacyfikują wojska niemieckie, a ze wschodu nadciąga Armia Czerwona – wpleciony jest mroczny wątek erotycznej fascynacji: historia miłości krewnego głównego bohatera powieści do żony swego brata zamordowanego przez Rosjan w Katyniu. Epizod katyński – w czasie niemieckiej okupacji jeden z bohaterów próbuje przewieźć zwłoki zamordowanego – był głównym powodem, dla którego powieść nie mogła się kiedyś ukazać w Polsce oficjalnie.
W późniejszych tomach opowiadań pisarz powraca do swoich ulubionych tematów. Zabezpieczanie śladów (1984) pokazuje losy Polaków wywiezionych do obozów pracy w Związku Radzieckim, pojawia się też wątek katyński. Zapomniane, nieuśmierzone... (1987) oraz Jedźmy, wracajmy... (1993) przynoszą migawki z życia Polaków żyjących na emigracji na Zachodzie i opowiadają o dramacie wykorzenionych, żyjących traumą przeszłości.
„Moją ambicją jest ukazywanie świata, który odszedł, w opowiadaniu, w powieści, żeby nie odszedł także z naszej pamięci. Tak więc przywołuję czas przeszły z jego ludzkimi emocjami, ludzkim bólem, lękami, miłością, nienawiścią, a jednocześnie z jego historycznymi faktami” – pisał Włodzimierz Odojewski.
Odojewski był laureatem licznych nagród. W 1966 roku otrzymał nagrodę Fundacji im. Kościelskich w Genewie; w 1985 paryska „Kultura” przyznała mu nagrodę literacką im. Zygmunta Hertza. W 1989 dostał nagrodę im. Stanisława Vincenza, w 1991 nagrodę miesięcznika „Odra” za twórczość prozatorską. W 1998 za całokształt twórczości otrzymał nagrody Polskiego PEN Clubu, Fundacji Turzańskich z Toronto oraz Nagrodę Literacką im. Władysława S. Reymonta. W późniejszych latach przyznano mu też Nagrodę im. Andrzeja Kijowskiego (2001) i Nagrodę Ministra Kultury i Dziedzictwa Narodowego (2006). Został odznaczony Krzyżem Komandorskim Orderu Odrodzenia Polski (1994).