Począwszy od debiutanckiego tomu wierszy Żywoty równoległe (2014), za który otrzymał Nagrodę Fundacji im. Kościelskich, Jacek Dehnel tworzy poezję uznawaną przez krytyków za „estetyzujący neoklasycyzm, bliski akademizmowi” (Anna Kałuża). Często zwraca się ku przeszłości, jego liryka czerpie zwłaszcza z tradycji kultury wysokiej, zwłaszcza modernizmu. Na pozór tworzy poezję demonstracyjnie staroświecką, miesza przeszłość z teraźniejszością (na przykład: w tomie Wyprawa na południe wszystkie wiersze są antydatowane, opatrzone datami z początku XX wieku), często posługuje się również stylizacją, rzadziej pastiszem i parafrazą. Dehnel w swojej twórczości poetyckiej z niezwykłą świadomością wychwytuje to, co w rzeczywistości bywa relatywne.
Jako prozaik Dehnel zadebiutował tomem opowiadań Kolekcja (1999), ale popularność i uznanie (Paszport „Polityki” w 2006 roku, nominacja w 2007 roku do Nagrody Angelus i w 2009 do Europejskiej Nagrody Literackiej) przyniosła mu pierwsza powieść zatytułowana Lala (2006): saga rodzinna z wyraźnie zaznaczonym wątkiem autobiograficznym, ponieważ centralną postacią jest w niej babka autora, Elżbieta Bieniecka, tytułowa Lala. Nietuzinkowa staruszka budzi we wnuku wyraźną fascynację, frapuje nietuzinkowymi opowieściami z historii własnej rodziny i europejskiej inteligencji. Lala to także przejmująca opowieść o przemijaniu, chorobie i śmierci. Dehnel z wyjątkowym wyczuciem i głębią opisuje starania wnuka, który z oddaniem opiekuje się coraz poważniej schorowaną babką, dzięki czemu Lalę można uznać za jedną z ciekawszych realizacji prozy senioralnej w polskiej prozie.
Wydany w roku 2007 zbiór opowiadań Rynek w Smyrnie zawiera teksty powstałe w latach 1999–2002, a więc pisane przez jeszcze młodego autora, ale zawierające już typowe składowe jego pisarstwa: wyrafinowany styl, tematykę rodem z tradycyjnej prozy modernistycznej, mnogość kulturowych odniesień, skłonność do posługiwania się pastiszem i stylizacją. W wydanym rok później tomie opowiadań Balzakiana autor na pozór zwrócił się ku współczesności. Czerpiąc inspirację z Komedii ludzkiej, starał się ukazać przekrój współczesnego społeczeństwa na tle historii końca PRL-u i początków III RP. Tyle że jest to przekrój dosyć nietypowy, ponieważ Dehnel, pisząc o współczesności, wiele miejsca w opowiadaniach poświęca przeszłości, co więcej – niektórzy z bohaterów tomu, na przykład Adrian Helsztyński z opowiadania Miłość korepetytora, są w niej nieomal doszczętnie zanurzeni, zupełnie ignorując teraźniejszość.
W kolejnych powieściach, Saturnie (2011) i Matce Makrynie (2014), Dehnel wypracowuje nowy wzorzec prozy, splatając opowieści biograficzne z fikcyjnymi wariacjami na temat losów mniej lub bardziej znanych postaci historycznych. Głównym bohaterem Saturna jest malarz Francisco Goya, choć niemniej równie ważna w powieści jest postać jego syna, o którym źródła historyczne jedynie wspominają. Próbując zrozumieć jedno z intrygujących dzieł malarza, cykl fresków znanych jako Czarne obrazy, Dehnel pisze o pełnych traum relacjach w rodzinie Goi. W Matce Makrynie, która trafiła do finału Nagrody Literackiej „Nike” (2015), pisarz sięga do epoki romantyzmu i osoby Makryny Mieczysławskiej, znanej ówcześnie jako męczennica za wiarę katolicką, ale po śmierci zdemaskowanej jako sprytna oszustka. Posługując się brawurową stylizacją, Dehnel przedstawia mechanizmy medialnej manipulacji na miarę XIX wieku, która sprawiła, że Mieczysławska stała się jedną z kluczowych postaci polskiej emigracji, a równocześnie opowiada o upokarzanej niemal przez całe życie kobiecie, która za wszelką cenę walczy o własną godność.
Na obrzeżach głównego nurtu prozy Dehnela sytuują się dwie książki: Fotoplastikon (2009) jest zbiorem ekfraz, czyli literackich opisów dzieł sztuki, w tym przypadku zdjęć i pocztówek pochodzących głównie z XIX i początków XX wieku, zaś Młodszy księgowy (2013) – zbiorem tekstów o zacięciu felietonowym, traktującym o literaturze, szeroko rozumianym życiu literackim i literackich fascynacjach autora.
Od 2015 roku, razem z mężem Piotrem Tarczyńskim, pod wspólnym pseudonimem „Maryla Szymiczkowa” tworzy cykl powieści kryminalnych osadzonych w realiach Krakowa z przełomu XIX i XX wieku. Jest także prezesem Unii Literackiej, powstałego w 2017 roku polskiego stowarzyszenia zawodowego i twórczego zrzeszającego pisarki i pisarzy.
Jacek Dehnel był wielokrotnie nagradzany za swoją twórczość, między innymi w 2009 roku został laureatem nagrody „Śląski Wawrzyn Literacki” za cykl minipowieści Balzakiana, w tym samym roku otrzymał Nagrodę Miasta Gdańska w Dziedzinie Kultury „Splendor Gedanensis”, również za ten zbiór, a także za przekłady wierszy Philipa Larkina opublikowane w tomie Zebrane. W 2015 roku został laureatem nagrody Krakowska Książka Miesiąca (wspólnie z Piotrem Tarczyńskim) za książkę Tajemnica Domu Helclów. W 2019 roku angielski przekład Lali (w tłum. Antoni Lloyd-Jones) otrzymał nominację do EBRD Literature Prize (nagrody literackiej Europejskiego Banku Odbudowy i Rozwoju), a wybór wierszy Aperture (w tłum. Karen Kovacik) znalazł się w finale PEN Award for Poetry in Translation (nagroda amerykańskiego PEN Clubu za przekłady poezji) i otrzymał w niej wyróżnienie. Jacek Dehnel był także trzykrotnie nominowany do Nagrody Angelus (w 2007 za Lalę, w 2012 za Saturna, w 2015 za Matkę Makrynę), pięciokrotnie do Nagrody Literackiej „Nike”: w 2009 za Balzakiana, w 2010 za Ekran kontrolny (finał nagrody), w 2012 za Saturna, w 2015 za Matkę Makrynę (finał nagrody), a w 2017 za Krivoklata. W 2014 roku otrzymał także nominację do Nagrody Poetyckiej im. Wisławy Szymborskiej za tom wierszy Języki obce. W 2015 roku został odznaczony Brązowym Medalem „Zasłużony Kulturze Gloria Artis”.