Proza Sieniewicza z jednej strony opiera się na obserwacji współczesnej rzeczywistości, co przeradza się niekiedy w zaangażowanie społeczne, a z drugiej – wyróżnia się poetyckim charakterem i mocnym zabarwieniem ironicznym. Jej cechą charakterystyczną jest łączenie dyskursu realistycznego z obrazowaniem groteskowo-fantastycznym.
Debiutancka powieść (Prababka) to historia chłopca dorastającego na wsi „o godzinę drogi od wschodniej granicy”. Powaga, z jaką Sieniewicz opisuje pierwsze doświadczenia i rzeczywistość stanu wojennego przeplata się z ironią, humorem, a nawet groteską. W Czwartym niebie Sieniewicz stawia pytanie o sens następujących w Polsce przemian, widzianych z perspektywy młodych ludzi z Olsztyna, tworząc satyrę na kapitalizm. Po styl surrealistyczno-groteskowy sięga również w opowiadaniach Żydówek nie obsługujemy, gdzie głównym bohaterem jest Inny zakorzeniony w ludzkiej podświadomości. W Rebelii i późniejszych powieściach wątki nierealistyczne zyskują coraz więcej miejsca i autonomii.
Można powiedzieć, że pisarz celowo sięga po rozbieżność między stylem a tematem. Ważną rolę odgrywa też u niego język – metaforyczny, pełen neologizmów, czasem brutalny, a zazwyczaj wymagający.
Powieści Czwarte niebo oraz Rebelia, za które został nominowany do Paszportu „Polityki”, były nominowane do Nagrody Literackiej Nike (2004, 2008). Nominację do Paszportu „Polityki” otrzymał również zbiór opowiadań Żydówek nie obsługujemy. W 2010 roku autor został laureatem Literackiej Nagrody Warmii i Mazur „Wawrzyn” za powieść Miasto Szklanych Słoni.
Na podstawie prozy Mariusza Sieniewicza powstało pięć spektakli: Wszystkim Zygmuntom między oczy!!! w Teatrze Polskim we Wrocławiu (na podstawie Czwartego nieba), w Teatrze Jaracza w Olsztynie Żydówek nie obsługujemy i Spowiedź Śpiącej Królewny, Rebelia w Teatrze Śląskim w Katowicach oraz Miasto Szklanych Słoni w Teatrze im. Adama Mickiewicza w Częstochowie.
Jego twórczość była tłumaczona na niemiecki, litewski, rosyjski i chorwacki.