W 1899 roku w zbiorze Mały pan Friedemann ogłosił pierwsze nowele. W 1901 roku opublikował swoją pierwszą powieść Buddenbrookowie, dwutomową sagę rodzinną o świetności i upadku zamożnego mieszczańskiego hanzeatyckiego rodu, która przyniosła mu wielki rozgłos. Rok później (1902) opublikował Królewską wysokość. W 1924 roku ukazała się dwutomowa powieść Czarodziejska góra – symboliczny obraz kryzysu duchowego Europy przed wybuchem pierwszej wojny światowej – uznawana za najlepsze dzieło Manna i jeden z utworów, który wywarł największy wpływ na dwudziestowieczną literaturę niemiecką i światową. W 1929 roku Mann otrzymał Literacką Nagrodę Nobla.
Pisarz należał do przeciwników ruchu nazistowskiego. W czasie przejęcia władzy w Niemczech przez hitlerowców znajdował się za granicą i postanowił tam pozostać. W tej decyzji utwierdził go pożar Reichstagu w lutym 1933 roku – niedługo po powołaniu Adolfa Hitlera na urząd kanclerza Rzeszy. Początkowo wraz z rodziną Mann mieszkał w Szwajcarii, gdzie w 1936 roku zrzekł się obywatelstwa niemieckiego i zadeklarował, że nie wróci do Niemiec. W następnym roku przyjął obywatelstwo czechosłowackie, a wkrótce wyjechał do znacznie bezpieczniejszych Stanów Zjednoczonych, początkowo zamieszkał w Princeton w stanie New Jersey i wykładał gościnnie na Uniwersytecie w Princeton, następnie zaś przeniósł się do Kalifornii. Pod koniec drugiej wojny światowej Mann otrzymał obywatelstwo amerykańskie. Po upadku hitlerowskich Niemiec pozostał na emigracji w Stanach Zjednoczonych, dwa razy wyjeżdżał również do Szwajcarii: w 1952 i w 1955 roku.
Do pozostałych najważniejszych dzieł Manna należą: Tonio Kröger (1903), Śmierć w Wenecji (1912), Rozważania człowieka apolitycznego (1918), Mario i czarodziej (1930), Józef i jego bracia (1933–1943), Lotta w Weimarze (1939), Doktor Faustus (1947), Wybraniec (1951), Wyznania hochsztaplera Feliksa Krulla (1954).
