W latach 1950–1969 wykładał w warszawskiej Akademii Sztuk Pięknych; następnie był związany z Uniwersytetem Jagiellońskim, gdzie objął Katedrę Historii Sztuki Nowoczesnej. W 1973 roku uzyskał tytuł profesora. Od 1974 roku pełnił funkcję kuratora w Muzeum Narodowym w Krakowie, współtworzył między innymi ekspozycję sztuki polskiej XIX i XX wieku w Sukiennicach. Od 1990 roku był członkiem Polskiej Akademii Umiejętności.
Zainteresowania naukowe Porębskiego dotyczyły głównie sztuki XIX i XX wieku oraz teorii sztuki. Badacz stworzył koncepcję „granic współczesności”, według której interpretacje dzieł sztuki współczesnej powinny być osadzane w kontekście przeszłości. Jak sam pisał: „Historia tworzy się […] w ruchu, stożkowy ogon przeszłości, który za sobą ciągnie, wciąż się wydłuża i poszerza. Oderwać się od niego nie sposób”. Pojęciem istotnym dla prowadzonych przez Porębskiego badań była ikonosfera, rozumiana jako wizualne środowisko człowieka, całokształt otaczających go obrazów.
Mieczysław Porębski jest autorem wielu książek poświęconych zagadnieniom związanym ze sztuką. Do najważniejszych publikacji należą: Sztuka naszego czasu (1956), Granica współczesności (1965), Kubizm (1966) czy Ikonosfera (1972). Dwie ze swoich książek autor poświęcił zaprzyjaźnionym artystom. Pierwsza z nich, Deska (1997), jest opowieścią o Tadeuszu Kantorze, druga – Nowosielski (2003) – stanowi zbiór rozproszonych i częściowo niepublikowanych wcześniej szkiców Porębskiego dotyczących Jerzego Nowosielskiego.
Na XXVIII Biennale w Wenecji w 1956 roku Porębski otrzymał międzynarodową nagrodę krytyki. Został też wyróżniony Złotym Krzyżem Zasługi (1952), Krzyżem Komandorskim Orderu Odrodzenia Polski (1991) oraz Złotym Medalem „Zasłużony Kulturze Gloria Artis” (2011).