Urodził się i wychował w rodzinie włoskich imigrantów na nowojorskim Bronksie. Ukończył Fordham University. Autor powieści, opowiadań, esejów i sztuk teatralnych. Obok Thomasa Pynchona i Johna Bartha jest uznawany za jednego z głównych reprezentantów amerykańskiego postmodernizmu.
Powieści DeLillo opisują społeczeństwo amerykańskie oraz procesy, jakim podlega człowiek we współczesnym świecie (na przykład Biały szum, Players, Mao II). W jego twórczości obecne są także przedstawienia rzeczywistości ery informacji w formie paranoicznej (Podziemia, Pies łańcuchowy, The Names). W 1985 roku jego powieść Biały szum została wyróżniona prestiżową National Book Award, a w 1999 roku otrzymał Jerusalem Prize jako pierwszy Amerykanin.
